Sự tiến bộ trong nhận thức về rối loạn lưỡng cựccho thấy có khoảng 5% dân số chung mắc bệnh này. Thuốc điều hòa khí sắc là trị liệu cần thiết đối với bệnh nhưng cần phải được sử dụng trong vòng nhiều năm và việc bắt đầu với một ngưỡng điều trị phải được xem xét đến. Muối lithium vẫn là một thuốc điều hòa khí sắc được ưa thích nhưng trong 30 – 60%, hiệu quả của thuốc vẫn không đạt đầy đủ. Giới hạn trị liệu của thuốc thì hẹp và các tác dụng không mong muốn của thuốc vẫn thường gặp.

Phần lớn các nghiên cứu đã xác nhận những ưu thế sử dụng thuốc điều hòa khí sắc có tác dụng chống co giật, như carbamazepine, valpromide, trong rối loạn khí sắc. Hiệu quả của thuốc có thể sánh với hiệu quả của lithium, kể cả trong giai đoạn cấp lẫn trong giai đoạn dự phòng. Những chỉ định có tính ưu thế của thuốc là:

- Tiến triển đáng kể của rối loạn khí sắc giai đoạn hổn hợp hay tái phát nhanh.

- Có phối hợp với một bệnh lý thực thể, nghiện chất hay rối loạn nhân cách.

- Đáp ứng không tốt với muối lithium.

Những rối loạn lưỡng cực tương ứng với những thay đổi khí sắc được phân thành nhóm, theo DSM – IV:

- Rối loạn lưỡng cực I: các giai đoạn trầm cảm và hưng cảm nối tiếp nhau, mỗi giai đoạn kéo dài hơn 1 tuần, hay mức độ của các triệu chứng trong các giai đoạn  nghiêm trọng đến nỗi cần thiết phải nhập viện.

- Rối loạn lưỡng cực II: các giai đoạn trầm cảm nặng và hưng cảm nhẹ nối tiếp nhau, mỗi giai đoạn kéo dài ít nhất 4 ngày, không cần phải nhập viện.

- Rối loạn lưỡng cực III: kết hợp các giai đoạn trầm cảm nặng với tăng khí sắc, hay với một giai đoạn hưng cảm nhẹ do điều trị bằng thuốc, hay có tiền sử gia đình có rối loạn lưỡng cực.

Tái phát nhanh được định nghĩa là có sự nối tiếp nhau của ít nhất 4 chu kì trong 1 năm, mỗi chu kì kéo dài hơn 18 ngày (14 ngày giai đoạn trầm cảm nặng và 4 ngày của giai đoạn hưng cảm nhẹ). Xuất hiện trong rối loạn lưỡng cực I hay II.

Tình trạng hổn hợp là khi có cùng trong một giai đoạn các triệu chứng hưng cảm và trầm cảm. Từ khi được các nhà tâm thần học mô tả lần đầu tiên vào cuối thế kỉ XIX, tình trạng hổn hợp đã được ghi nhận là có nguy cơ tự tử cao, và đặc biệt là rất khó điều trị; thường xuất hiện do tình trạng hormon ở phụ nữ, hay ở người nghiện rượu, có các bệnh thần kinh, hay rối loạn phát triển. Và cũng như tình trạng chu kì nhanh, có thể do điều trị bằng thuốc chống trầm cảm.

Rối loạn khí sắc chu kì là những thay đổi khí sắc ở mức độ nhẹ, với vẻ hưng phấn và vẻ trầm cảm, trong một khoảng thời gian tối thiểu 2 năm.

Tỷ lệ của rối loạn lưỡng cực type I, còn có tên là loạn thần hưng trầm cảm, đã chiếm gần 1% trong dân số chung, và tỷ lệ các rối loạn khí sắc khác dạng lưỡng cực chiếm khoảng 5% dân số. Những thay đổi khí sắc, từ vui vẽ đến trầm buồn là bình thường và người ta ghi nhận rằng có một sự liên tục giữa tình trạng bình thường và bệnh tật; đôi khi khó định ra được ngưỡng bắt đầu điều trị … vì nên hiểu rằng thuốc điều hòa khí sắc là một chọn lựa điều trị cần thiết nhưng việc điều trị phải kéo dài nhiều năm.

Theo một nghiên cứu của Mỹ, do Hội Tâm Thần học Mỹ (American Psychiatric Association) và Hiệp Hội Quốc Gia về Hưng Trầm Cảm (National Depressive and Manic Depressive Association), để nhận ra được rối loạn khí sắc và có một điều trị thích hợp vẫn còn quá chậm chạp; trung bình cần phải có từ 3 – 4 buổi khám chuyên khoa, và một khoảng thời gian hơn 10 năm trước khi chẩn đoán được đặt ra. Do đó, điều trị sớm cần thiết để làm mất khả năng tiến triển bệnh, mà tuổi khởi bệnh thường bắt đầu trước 20 tuổi.

Trong số các bệnh nhân được điều trị rối loạn lưỡng cực trong nghiên cứu của Mỹ, có gần 75% người đã từng dùng muối lithium, một loại điều trị điều hòa khí sắc vẫn còn được ưa chuộng từ khi có nghiên cứu của M. Schou và cộng sự vào năm 1954.

Việc sử dụng muối lithium đã trở thành nguyên tắc cùng với việc cần thiết theo dõi nồng độ lithium trong huyết tương để đạt được đến nồng độ lithium hiệu quả là 0.6 – 1 mmol/l, vừa để điều trị có hiệu quả giai đoạn hưng cảm vừa còn để ngăn ngừa rối loạn khí sắc lưỡng cực: có nhiều bệnh nhân đã chuyển cực như vậy.

Tuy nhiên, một số yếu tố hạn chế việc cho thuốc điều trị:

- Không đạt được hiệu quả của thuốc gặp trong 30 – 60% bệnh nhân. Trong số những yếu tố tiên đoán về khả năng đáp ứng kém với lithium là: tình trạng hổn hợp, hưng cảm có các triệu chứng loạn cảm, chu kì nhanh, kết hợp với lạm dụng rượu hay các chất độc. Theo như những công bố mới đây, khoảng chừng 1/3 có đáp ứng một phần, và khoảng 25% dường như đề kháng. Từ 55% đến 80% bệnh nhân lưỡng cực có 1 lần tái phát sau 2 năm đơn trị với lithium. Hơn nữa, sau khi ngưng điều trị, tỷ lệ tái phát có thể vượt quá 50% sau chưa đến 6 tháng, đưa ra một câu hỏi về khả năng tăng nguy cơ tái phát khi ngưng điều trị.

- Chỉ định điều trị hẹp và có nhiều chống chỉ định,  như là suy thận, rối loạn nhịp tim, rối loạn chức năng giáp, không thể cho thuốc trong 3 tháng đầu thai kì, chế độ ăn không có muối, có phối hợp thuốc lợi tiểu hay những kháng viêm nonsteroid.

- Tác dụng phụ không mong đợi thường gặp, mặc dù người ta muốn giảm tác dụng phụ bằng cách sử dụng dạng phóng thích chậm, như là: run, đa niệu, tăng cân. Do đó đòi hỏi phải theo dõi khi điều trị.

Những điều trị thay thế ngăn ngừa rối loạn lượng cực được đề nghị:

- Thuốc chống trầm cảm điều trị kéo dài không được chỉ định vì có nguy cơ dẫn đến chu kì nhanh.

- Việc sử dụng thuốc chống loạn thần, thường dưới dạng tác dụng chậm, chỉ giới hạn ở trường hợp rối loạn lưỡng cực có biểu hiện loạn thần rõ rệt.

- L – thyroxine chỉ được sử dụng ở những bệnh nhân có những thay đổi chức năng tuyến giáp cũng như ở những bệnh nhân có bất thường về TRH hay ở bệnh nhân chu kì  nhanh.

- Choáng điện duy trì chỉ được sử dụng khi bệnh nhân kháng trị với thuốc.

- Hiệu quả của các thuốc ức chế calcium hay các thuốc ức chế nor-adrenergic vẫn còn trong vòng nghiên cứu và dường như không mấy khả quan.

- Các thuốc điều hòa khí sắc duy nhất hiện nay được sử dụng thay thế muối lithium là carbamazepine và valpromide.

Việc đánh giá hiệu quả phòng ngừa của các trị liệu khác nhau gặp phải những khó khăn về mặt phương pháp đánh giá. Những nghiên cứu kéo dài trên những bệnh nhân nặng, hoặc sử dụng giả dược  là thiếu nhân bản. Các nghiên cứu mù, nghiên cứu có so sánh với muối lithium cần thiết phải tiến hành khảo sát đoàn hệ trên bệnh nhân và việc theo dõi nồng độ huyết tương gặp nhiều khó khăn trong tiếp cận.

Hơn nữa, các bệnh viện chỉ dành cho các bệnh nhân có rối loạn phức tạp, đề kháng với muối lithium, những bệnh nhân có cơn tái phát nhanh, những bệnh nhân có rối loạn nhân cách hay các bệnh lý khác.

Cuối cùng, công nghiệp dược dường như ít quan tâm tới các loại nghiên cứu này. Do đó, đa số các nghiên cứu được công bố thường dưới dạng mở và thường có điều trị đi kèm.

Theo những công bố của Post (1990), Post và cộng sự (1993), nhiều nghiên cứu được tiến hành ở Nhật và Mỹ đã xác nhận hiệu quả của carbamazepine trong điều trị phòng ngừa rối loạn lưỡng cực. Trong 19 công trình nghiên cứu có kiểm soát so sánh với giả dược, an thần kinh mạnh và lithium, cho thấy hiệu quả của thuốc trên cơn hưng cảm với kết quả đáp ứng tốt khoảng 70% trong tổng số 412 bệnh nhân.

Tác dụng phòng ngừa cũng được xác nhận trên 7 công trình nghiên cứu có kiểm soát trong khoảng thời gian từ 12 – 36 tháng so sánh ngẩu nhiên với giả dược, lithium, cho kết quả 70% có hiệu quả tốt. Tương tự trên 15 nghiên cứu mở theo dõi trong khoảng thời gian hơn 10 năm trên 445 bệnh nhân cho kết quả 64% đáp ứng tốt.

Coxhead và cộng sự (1992) đã xác nhận hiệu quả tương đương của carbamazepine so với lithium qua 12 tháng theo dõi trên 31 bệnh nhân thấy rằng có 8 bệnh nhân tái phát khi sử dụng lithium so với 6 bệnh nhân tái phát khi sử dụng carbamazepine, và nhận thấy rằng sự tái phát đến sớm hơn sau khi ngưng lithium.

Đối với valpromide, một số nghiên cứu được công bố từ năm 1966 ở Pháp, đặc biệt của Lambert và cộng sự, và ở Châu Au, xác nhận hiệu quả khả quan trên các rối loạn khí sắc. Hiệu quả điều trị rõ ràng trên cơn hưng cảm cấp được ghi nhận bởi các tác giả khác nhau qua các nghiên cứu mở.

Altamura và cộng sự khảo sát trên 23 bệnh nhân hưng cảm nhập viện và được chia thành 2 nhóm cho thấy việc kết hợp giữa valpromide và an thần kinh mạnh cùng lúc làm giảm cơn kích động lẫn thời gian nằm viện hơn là ở nhóm lúc đầu được điều trị đơn thuần với an thần kinh mạnh và sau đó mới cho thuốc điều hòa khí sắc.

Lambert, Borselli và cộng sự báo cáo 68% có kết quả tốt ở một nhóm 78 bệnh nhân có biểu hiện một cơn loạn thần hưng trầm cảm, và có kết quả tốt trên 51 bệnh nhân có cả 2 loại cơn, hưng cảm và trầm cảm (trong bệnh sử).

Richou và Hug nghiên cứu trên 24 trường hợp rối loạn lưỡng cực cho thấy 80% có kết quả tốt (50% rất tốt và 30% tốt), và hiệu quả cả trong cơn hưng cảm lẫn trong cơn trầm cảm, với chỉ có 3 trường hợp thất bại.

Hiệu quả phòng ngừa của valpromide đã được nhận thấy qua khoảng 12 nghiên cứu mở trên 895 bệnh nhân lưỡng cực, với kết quả khả quan trong 65% trường hợp.

Trong số các công trình nghiên cứu này, nghiên cứu của Lambert trình bày trong Hội nghị toàn thế giới về tâm thần lần thứ VII, được khảo sát trên 244 trường hợp rối loạn khí sắc. Trong số này, 32 bệnh nhân được theo dõi, đối chiếu về 2 giai đoạn trước và sau điều trị với valpromide trong vòng 1 năm. Thời gian nhập viện tổng cộng là 178 năm so với 24 năm ở 2 giai đoạn và thời gian tái nhập viện là 17 năm so với 2 năm.

Nghiên cứu của Puzynski và Klosiewics, khảo sát trên 15 trường hợp, trong đó 12 trường hợp kháng trị với lithium (10 trường hợp rối loạn lưỡng cực và 5 trường hợp phân liệt cảm xúc), chia thành 2 giai đoạn là trước và sau điều trị với valpromide, mỗi giai đoạn kéo dài 3 năm. Kết quả: tổng số cơn hưng cảm giảm 57% và thời gian cơn giảm 70%.

Mới đây (1992) là công trình nghiên cứu của Lambert và Venaud. Đây là nghiên cứu mở nhưng ngẫu nhiên và có so sánh với lithium trên 150 bệnh nhân trong thời gian trung bình 18 tháng.

Trước nghiên cứu, số cơn trung bình hưng cảm hoặc trầm cảm trong 2 năm là 4.1 ở nhóm valpromide và 3.9 ở nhóm lithium (không kể các trường hợp chu kỳ nhanh).

Kết quả: số cơn sau 18 tháng theo dõi là 0.5 ở nhóm valpromide và 0.6 ở nhóm lithium, cho thấy số cơn giảm 83% ở nhóm valpromide và 80% ở nhóm lithium.

Người ta thấy có vài đặc điểm chung trong số các thuốc điều hòa khí sắc lithium, carbamazepine và valpromide.

- Hiệu quả phòng ngừa được nhận thấy trên 60 – 65% các trường hợp và tốt với cơn hưng cảm hơn là với cơn trầm cảm.

- Nồng độ huyết tương hiệu quả với lithium 0.6 – 1 mmol/l, carbamazepine 6 – 10 mcg/ml và valpromide 60 – 100mcg/ml

- Kháng với một thuốc điều hòa khí sắc không có nghĩa là sẽ kháng với các loại thuốc điều hòa khí sắc khác.

- Có thể giảm tác dụng phòng ngừa khi sử dụng trong thời gian dài, nhất là khi bệnh lý đã tiến triển.

Sự phối hợp thuốc lithium/valpromide cho kết quả khả quan trong các trường hợp kháng với 1 trong 2 loại trên.

Không nên phối hợp valpromide / carbamazepine (do làm tăng chuyển hóa độc hại của carbamazepine).

Phối hợp lithium/carbamazepine đòi hỏi một sự theo dõi kỹ những nguy cơ gia tăng tác dụng phụ thần kinh.

Phần lớn các tác giả ghi nhận các chỉ định ưu tiên cho valpromide cũng như carbamazepine:

- Không có tiền sử bệnh trong gia đình.

- Có những tiến triển đáng kể của loạn thần hưng trầm cảm, được ghi nhận bằng biểu hiện của tình trạng hổn hợp, hay chu kỳ nhanh, hay của tình trạng loạn khí sắc.

- Có bệnh lý phối hợp như: bệnh thực thể não, có những thay đổi trên điện não, lạm dụng chất độc hại, rối loạn nhân cách và rối loạn cảm xúc phân liệt.

- Không đáp ứng với muối lithium, không theo dõi sát được hay có tác dụng phụ.

Carbamazepine và valpromide có một số tác dụng phụ giống nhau: cả hai đều có chống chỉ định trong 3 tháng đầu của thai kì. Thuốc có thể gây buồn ngủ, chóng mặt, run tay. Các rối loạn về da nặng nề với carbamazepine, và rụng tóc thoáng qua với valpromide. Cần thiết phải theo dõi công thức máu do có nguy cơ giảm bạch cầu hạt do carbamazepine. Tương tự, việc theo dõi các men gan cũng được đề nghị, đặc biệt khi dùng carbamazepine.

Cần thiết phải biết một số tương tác thuốc sau:

- Carbamazepine là một chất cảm ứng với men gan; do đó làm giảm hiệu quả của thuốc ngừa thai đường uống, cũng như hiệu quả của một số thuốc hướng thần; trong khi đó, erythromycine và thuốc ức chế calcium lại bị tăng nồng độ trong huyết tương.

- Ngược lại, valpromide ức chế chuyển hóa của gan nên làm tăng hiệu quả của các thuốc hướng thần khác.

Cách thức hoạt động đối với valpromide và carbamazepine được xem là tương tự nhau, tác động đến tổ chức hệ thần kinh trung ương ở nhiều mức độ, thay đổi từ mức độ sinh lý thần kinh của neurone đến mức độ tâm sinh học của chủ thể trong môi trường sống của họ.

- Tác động làm ổn định màng tế bào dẫn đến những thay đổi của Na+, K+, và Ca++ thông qua ức chế kênh calcium.

- Tăng hoạt động của hệ GABA.

- Tác động chống co giật, với hiệu lực chống kích thích ở hạch hạnh nhân, mà điều này làm giảm hoạt động lên hệ viền.

- Tác động làm dễ ngủ và tác động điều chỉnh lên nhịp sinh học.

Thuốc điều hòa khí sắc là điều trị được chọn lựa cho rối loạn lưỡng cực. Bên cạnh muối lithium, sự xuất hiện và phát triển của các thuốc làm ổn định khí sắc khác dễ dàng chấp nhận qua việc tiện theo dõi trong điều trị, cũng như sự dễ dàng hợp tác của bệnh nhân và người nhà.

Ngoài việc có ít tác dụng phụ, các thuốc điều hòa khí sắc mới còn làm tăng khả năng trị liệu, cho phép sử dụng thuốc sớm hơn ở người trẻ tuổi, mở rộng việc cho toa ở những người bị rối loạn lưỡng cực.

Cuối cùng, thuốc còn cho phép hiểu thấu hơn về cơ chế điều hòa khí sắc, ở mức độ chi tiết hơn, đó là thay đổi dòng vận chuyển vật chất qua màng tế bào để dẫn đến nhịp sinh học và đưa đến ảnh hưởng lên các yếu tố tâm lý– xã hội.

(Nguồn: L’Encéphale, 1996, XXII, 65 – 68)
Place des thymorégulateurs dans le traitement des troubles bipolaires D. Sechter. L’Encéphale 1996. XXII 65-68