10 – 35% bệnh nhân TTPL thất bại hoàn toàn với các thuốc CLT cổ điển. Bệnh nhân được xem là “ đề kháng điều trị “ khi đã thất bại với việc thử 2 – 3 loại thuốc CLT cổ điển thuộc 2 – 3 nhóm hoá học khác nhau trong thời gian đủ dài. CLOZAPINE là loại thuốc CLT SDA được cơ quan kiểm soát thực phẩm và thuốc Mỹ (FDA) chấp nhận dành chủ yếu cho việc điều trị TTPL kháng trị.

I – MỞ ĐẦU
 
            Tâm thần phân liệt (TTPL) là một rối loạn tâm thần nặng và thường tiến triển mãn tính. Dự hậu qua một số nghiên cứu cho thấy 20 – 30% bệnh nhân sống tương đối bình thường, 20 – 30% bệnh nhân còn triệu chứng ở mức độ trung bình và 40 – 60% giảm sút đáng kể các mặt hoạt động chức năng.

             Về điều trị thường phối hợp tâm lý liệu pháp và thuốc chống loạn thần (CLT) (vai trò chính)
             Về thuốc CLT thì hiện nay có 2 nhóm chính:
- Nhóm đối kháng thụ thể dopamine (thuốc CLT cổ điển hay tiêu chuẩn)

            + hiệu quả đặc biệt đối với triệu chứng dương tính

            + chỉ có 25% bệnh nhân trở về cuộc sống bình thường

            + nhiều tác dụng phụ (thường gặp nhất là chứng đứng ngồi không yên và hội chứng Parkinson)

- Nhóm đối kháng thụ thể serotonin - dopamine (thuốc CLT không điển hình, SDA)

            + hiệu quả với cả triệu chứng dương tính lẫn âm tính kèm ít tác dụng phụ

            + 6 loại : clozapine, risperidone, olanzapine, sertindole, quetiapine và ziprasidone

            10 – 35% bệnh nhân TTPL thất bại hoàn toàn với các thuốc CLT cổ điển. Bệnh nhân được xem là “ đề kháng điều trị “ khi đã thất bại với việc thử 2 – 3 loại thuốc CLT cổ điển thuộc 2 – 3 nhóm hoá học khác nhau trong thời gian đủ dài. Thời gian đủ dài thường tối thiểu là 6 tuần đối với mỗi loại thuốc và với liều thuốc CLT hằng ngày tương đương 20mg haloperidol hay 300 – 600mg chlorpromazine (Uc) – 1000mg chlorpromazine   (Mỹ). 

            CLOZAPINE là loại thuốc CLT SDA được cơ quan kiểm soát thực phẩm và thuốc Mỹ (FDA) chấp nhận dành chủ yếu cho việc điều trị TTPL kháng trị nên phần tiếp theo sẽ trình bày về loại thuốc này.

II – CÔNG THỨC HOÁ  HỌC
 
            Là dẫn xuất của Tricyclic dibenzodiazepine : 8 – chloro – 11 – (4 – methyl – 1 – piperazinyl) – 5H – dibenzo [ b, e ] [ 1, 4 ] diazepine.

 Công thức cấu trúc :

III – DẠNG THỨC

Viên nén 25mg, 100mg
 
IV – DƯỢC LÝ LÂM SÀNG
 

IV.1 – Dược động học
 
            Clozapine được hấp thu nhanh ở đường tiêu hoá và sự hấp thu này không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện sau trung bình 2 giờ. Thuốc được chuyển hoá hoàn toàn và thời gian bán hủy trung bình là 12 giờ. Tình trạng hằng định thường xuất hiện sau khi cho thuốc 3 – 4 ngày (2 lần/ ngày). Hai chất chuyển hoá chủ yếu của nó gần như không có hoạt tính. 50% bài tiết qua nước tiểu và 30% qua phân.
 
IV.1 – Dược lực học
 
          Clozapine có tính đối kháng:
-         Cao đối với các thụ thể D1, D3, D4, 5 – HT2 và a - adrenergic.
-         Trung bình đối với thụ thể muscarinic và H1.
-         Thấp với thụ thể D2.

Thuốc tác động ưu thế ở đường trung não – hệ viền hơn là đường chất đen – thể vân.

V – CHỈ ĐỊNH
 
-         Tâm thần phân liệt kháng trị.
-         Hành vi tự sát tái diễn ở bệnh nhân TTPL hay cảm xúc phân liệt ( FDA : 19/12/02).

Những ích lợi đã được chứng minh khi điều trị bệnh TTPL bằng clozapine gồm cải thiện chức năng xã hội, nghề nghiệp và chất lượng cuộc sống; giảm các triệu chứng cảm xúc, sự nhập viện, triệu chứng âm tính thứ phát và rối loạn vận động muộn.

VI – CHỐNG CHỈ ĐỊNH

-         Tăng nhạy cảm trước đó với thuốc hay tá dược.
-         Rối loạn tăng sinh tủy.
-         Động kinh không kiểm soát.
-         Tiền sử mất hay giảm bạch cầu hạt nghiêm trọng với clozapine.
-         Đang bị hôn mê hay ức chế thần kinh trung ương trầm trọng với bất kỳ nguyên nhân gì.

VII – NHỮNG CẢNH BÁO

VII.1 – Mất bạch cầu hạt
 
-         Mất bạch cầu hạt khi số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân ( ANC) < 500/mm3.
-         Tỷ lệ gộp tại thời điểm 1 năm là 1,3% ( 0,04 – 0,5% đối với thuốc CLT cổ điển). Tỷ lệ này tăng dần trong 2 tháng đầu và đạt tới đỉnh điểm vào tháng điều trị thứ ba sau đó giảm dần nhưng không bao giờ đạt đến không. Nghiên cứu ở UK cho thấy tỷ lệ này là 0,73% trong năm điều trị đầu tiên như sau đó giảm còn 0,07%.
-         Tỷ lệ tử vong 32%
-         Yếu tố nguy cơ : tuổi cao, nữ giới, suy kiệt hay có bệnh lý nội khoa trầm trọng đi kèm.
-         Bệnh nhân cần báo cáo ngay lập tức cho bác sĩ khi có bất kỳ một trong số các triệu chứng sau: triệu chứng giống cảm cúm, sốt hay lạnh run, đau họng, loét miệng hay hầu, ngủ lịm, yếu, suy nhược, tiểu lắt nhắt hay cảm giác nóng rát khi tiểu, loét âm đạo hay trực tràng. 
-         Để phòng ngừa cần : 
·        theo Bảng HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG CLOZAPINE khi tiến hành điều trị:
            + Hỏi bệnh sử ( bệnh máu, động kinh, bệnh tim mạch, bệnh gan thận), khám thực thể và xét nghiệm ECG, công thức máu ( bao gồm công thức bạch cầu - WBC), chức năng gan thận.
            + Test IDR, HIV
            + Bắt đầu với liều 12,5 – 25 mg/ngày ( 1mg clozapine = 1,5 – 2 mg chlorpromazine). Tăng dần 25mg mỗi 2 – 3 ngày  đến liều hiệu quả 400 – 500 mg/ngày ( chia làm 2 – lần). Nếu ngưng thuốc trong hơn 36 giờ phải bắt đầu lại như từ đầu.
            + Bác sĩ  điền vào 3 Bảng đăng ký theo dõi công thức bạch cầu ( BS giữ 1 bản, 2 bảng gời về công ty)
            + Cần theo dõi các ngưỡng bạch cầu sau :
                        # không nên điều trị nếu WBC < 3.500 / mm3
                       # nếu WBC những lần sau từ 3.000 – 3.500 / mm3 thì làm WBC 2 lần / tuần với đếm số lượng cụ thể từng loại.
                        # nếu tổng số WBC < 3.000/ mm3 thì ngưng điều trị và theo dõi sát bệnh nhân
                        # nếu tổng số WBC < 2.000/ mm3 thì ngưng điều trị và bệnh nhân không bao giờ sử dụng lại clozapine
                      # nếu mỗi tuần WBC giảm 30% so với lần trước thì  nên làm lại. Nếu lần làm lại WBC vẫn thấy tiếp tục giảm đáng kể thì nên hỏi ý kiến các chuyên gia khác ( BS tâm thần, BS huyết học, chuyên gia bệnh nhiễm trùng)
            + Ngày 16/6/2003 FDA đồng ý giảm số lần theo dõi công thức bạch cầu ở bệnh nhân sử dụng clozapine: mỗi tuần một lần trong 6 tháng điều trị đầu tiên ® hai  tuần một lần trong năm điều trị đầu tiên hay thứ hai ® sau đó một tháng một lần ( Uc và UK mỗi tuần một lần trong 18 tuần điều trị đầu tiên nhưng Uc thì sau đó chuyển ngay qua chế độ một tháng một lần còn UK thì chuyển sang chế độ hai tuần một lần trong 52 tuần rồi mới sang chế độ một tháng một lần. UK cho phép áp dụng chế độ một tháng một lần từ 1995).

·        Không sử dụng clozapine chung với những thuốc gây mất bạch cầu hạt hay ức chế tủy (carbamazepine,  propylthiouracil, sulfonamides, captopril).

VII.2 – Co giật
 
-         Tỷ lệ gộp tại thời điểm 1 năm là 5% ( liều > 600 mg/ngày), 3 – 4% ( liều 300 – 600 mg/ngày) và 1 – 2%   liều < 300 mg/ngày). 
-         Xử lý : ngưng tạm thời clozapine, cho phenobarbital. Clozapine có thể bắt đầu lại với liều bằng 50% liều trước đó rối tăng dần lên. Có thể duy trì phối hợp với thuốc chống động kinh trong thời gian 6 tuần.
-         Phòng ngừa : Tránh tăng liều quá nhanh, làm EEG trước khi tăng liều lên trên 600mg / ngày.

VII.3 – Viêm cơ tim ( NOVARTIS cảnh báo vào tháng 2/2002 và FDA vào 5/7/2002)
 
-         Số liệu : 
 

Nước	Tổng số bn đang điều trị clozapine	Số ca viêm cơ tim	Số ca tử vong	Tỷ lệ mắc / 100.000 bn năm	Tỷ lệ tử vong / 100.000 bn năm
Mỹ	205.493	30	17	5	2,8
Canada	15.600	7	1	16,3	2,3
UK	24.108	30	8	43,2	11,5
Úc	8.000	15	5	96,6	32,2

  
            Tỷ  lệ viêm cơ tim ở bệnh nhân sử dụng clozapine  cao hơn dân số chung từ 17 – 322 lần và kết hợp với nguy cơ tử vong cao hơn dân số chung từ 14 – 161 lần.

-         Tần suất cao nhất trong tháng điều trị đầu tiên.
-         Các triệu chứng cần lưu ý khả năng viêm cơ tim ở bệnh nhân đang sử dụng clozapine: mệt không lý do, khó thở, tim nhanh ( nhất là trong tháng điều trị đầu tiên), sốt, đau ngực, hồi hộp, các triệu chứng và dầu hiệu suy tim khác hay các biểu hiện ECG như bất thường ST – T hay loạn nhịp.
-         Xử trí: khi nghi ngờ viêm cơ tim cần ngưng clozapine ngay lập tức. Bệnh nhân đã từng bị viêm cơ tim có liên quan đến clozapine không nên sử dụng lại thuốc này.

VII.4 – Các tác dụng phụ tim mạch và hô hấp khác
 
-         Giảm huyết áp tư thế có kèm hay không kèm ngất (9%). Thường xảy ra khi tăng liều nhanh và có thể xuất hiện với liều đầu tiên. Thường xuất hiện trong 4 tuần điều trị đầu tiên. Hiếm ® trụy tim mạch kèm ngưng thở và/hay ngưng tim (1/3.000). 
-         Có vài trường hợp trụy tim mạch / ngừng hô hấp /  ngừng tim xuất hiện khi kết hợp clozapine với benzodiazepine, thuốc hướng thần khác ® cần thận trọng sử dụng clozapine ở các bệnh nhân đang sử dụng  benzodiazepine hay thuốc hướng thần khác dù hiện chưa rõ có sự tương tác hay không.

VII.5 – Hội chứng ác tính do thuốc an thần kinh mạnh
 
-         Là biến chứng nặng và có thể gây tử vong 
-         Có thể xuất hiện bất kỳ lúc nào trong quá trình điều trị 
-         Nam dễ bị hơn nữ 
-         Trẻ dễ bị hơn già 
-         Tỷ lệ tử vong : 20 – 30 % 
-         Sinh lý bệnh chưa rõ .
-         Lâm sàng :

# Các triệu chứng vận động và hành vi : cứng cơ và loạn trương lực cơ , mất vận động , không nói , mù mờ ý thức  và kích động .

# Các triệu chứng thần kinh tự động: sốt, đổ mồ hôi, mạch nhanh, huyết áp tăng .

# Cận lâm sàng: ­ bạch cầu, ­ CPK ( creatinine phosphokinase), ­ men gan, ­ myoglobin / huyết tương, có myoglobin / nước tiểu, thỉnh thoảng kết hợp suy thận .

-         Điều trị :

# Đầu tiên: ngưng lập tức thuốc CLT
                     cho thuốc giảm sốt
                     kiểm tra thường xuyên sinh hiệu, cân bằng nước điện giải, chức năng thận .

# Antiparkinson có thể làm giảm cứng cơ .
                    Dantrolene(Dantrium) là thuốc giãn cơ vân có thể có ích (100 – 200 mg / ngày PO chia làm 4 lần)
                   Bromocriptine (20 – 30 mg / ngày chia làm 4 lần) hay Amantadine có thể thêm vào # điều trị nên tiếp tục trong 5 – 10 ngày 

VIII - TÁC DỤNG PHỤ PHIỀN TOÁI 

-         Buồn ngủ (39%). Sẽ giảm dần theo thời gian.
-         Chảy nước bọt (31%). Xử lý bằng clonidine patch 0,1 mg / tuần hay liều thấp amitriptyline trước khi ngủ.
-         Táo bón (14%): do tác dụng phụ anticholinergic. Xử lý : uống nhiều nước, ăn nhiều chất xơ, vận động.

IX - TƯƠNG TÁC THUỐC 

-         Các thuốc ức chế thần kinh trung ương, rượu, thuốc chống trầm cảm 3 vòng sử dụng chung với clozapine có thể gây tăng nguy cơ co giật, buồn ngủ và tác dụng phụ ở tim.
-         Lithium kết hợp clozapine có thể gây tăng nguy cơ hội chứng ác tính do thuốc CLT, co giật, lú lẫn và rối loạn vận động.
-         Phenyltoin, carbamazepine, nocotin, rifampin làm tăng độ thanh thải clozapine
-         Cimetidine, các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin, thuốc chống trầm cảm 3 và 4 vòng, valproate, erythromycine, ketoconazole và caffeine làm giảm độ thanh thải clozapine./.

X – QUÁ LIỀU
 
-         Triệu chứng và dấu hiệu quá liều là : thay đổi tình trạng ý thức ( buồn ngủ, sảng, hôn mê), tim nhanh, giảm huyết áp, suy hô hấp, tăng tiết nước bọt. Có thể có viêm phổi do hít và rối loạn nhịp tim. Vài trường hợp có co giật. Tử vong thường xuất hiện với liều > 2.500mg. 

-         Xử lý : 
+ đảm bảo sự thông khí và cung cấp oxy đầy đủ.
+ than hoạt kết hợp với sorbitol có thể hiệu quả bằng hoặc hơn biện pháp gây nôn hoặc súc ruột.
+ theo dõi sinh hiệu và tình trạng tim mạch
+ cần theo dõi vài ngày đề phòng tác dụng chậm
+ tránh sử dụng epinephrine và các dẫn suất của nó điều trị tình trạng giảm huyết áp 
+ tránh sử dụng quinidine và procainamide khi điều trị rối loạn nhịp tim

-         Không sử dụng liều > 900mg / ngày.

X – TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 – Harold I. Johnston, Benjamin J. Sadock and Jack A. Grebb, Harold I. Johnston, Benjamin J. Sadock’s Synopsis of psychiatry , eigth edition, 1998.
2 – George W. Arana; Jerrold F. Rosebaum. Handbook of Psychiatric drug therapy. Fourth edition. 2000
3 - Miriam Naheed, Ben Green. Focus on Clozapine. Curr Med Res Opin 17(3):223-229, 2001. 
4 – Một số trang web của FDA.
 

BS. LÊ QUỐC NAM, BS CK1, TP.KẾ HOẠCH TỔNG HỢP  BỆNH VIỆN TÂM THẦN TP. HỒ CHÍ MINH

Nguồn: http://www.bvtt-tphcm.org.vn