SINH LÝ BỆNH TRẦM CẢM VÀ CƠ CHẾ ĐIỀU TRỊ

(PATHOPHYSIOLOGY OF DEPRESSION AND MECHANISMS OF TREATMENT).
                                                                                                             Brigitta Bondy, MD
                         Bệnh viện tâm thần Đại học Munich, Khoa Hoá Thần kinh, Munich, Đức
                                          Dialogues in clinical neuroscience, 2002, Vol 4, N01, p 7 - 20

TÓM TẮT 

          Trầm cảm chủ yếu là một rối loạn trầm trọng vê mặt lâm sàng và xã hội. Việc khám phá ra những loại thuốc chống trầm cảm trong những năm 1950 đã lần đầu tiên dẫn đến giả thiết hoá sinh về trầm cảm gợi ý rằng sự giảm sút chức năng hệ monoaminergic trung ương là sang thương chủ yếu dẫn đến rối loạn này. Các nghiên cứu cơ bản trong mọi lãnh vực môn thần kinh học ( bao gồm cả di truyền) và việc khám phá ra những thuốc chống trầm cảm mới đã cách mạng hoá những hiểu biết của chúng ta về các cơ chế chủ yếu của trầm cảm và tác dụng của thuốc. Không còn nghi ngờ gì nữa chính hệ monoaminergic là một trong những nền tảng quan trọng cho các tác động này nhưng cũng cần phải quan tâm đến nhiều sự tương tác với các hệ thống khác trong não và sự điều hoà chức năng hệ thần kinh trung ương. Dù đã đạt được nhiều tiến bộ nhưng cho đến nay chúng ta vẫn phải nhận thức rằng còn nhiều vấn đề chưa có câu trả lời cần phải giải quyết trong tương lai.

TỪ QUAN TRỌNG :

trầm cảm – monoamine – serotonin – norepinephrine – điều trị – di truyền – sinh học thần kinh.

CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT :

BDNF : yếu tố dinh dưỡng thần kinh xuất phát từ não

CRH : hormone phóng thích corticotropin

DA : dopamine

GABA : g - aminobutyric acid

GH : hormone tăng trưởng

HPA : hạ đồi – tuyến yên – thượng thận

5 – HT : 5 – hydroxytryptamine ( serotonin)

MAOI : chất ức chế men monoamine oxidase

NE : norepinephrine

NK : tế bào sát thủ tự nhiên

SSRI : chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin

TCA : thuốc chống trầm cảm 3 vòng

              Trầm cảm là một rối loạn có khả năng đe doạ tính mạng ảnh hưởng đến hàng trăm triệu người trên khắp thế giới. Nó có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào từ thời thơ ấu đến tuổi già và gây ra tổn hại to lớn cho xã hội vì rối loạn này có thể gây ra nỗi đau khổ nghiêm trọng, phá hoại cuộc sống bình thường và nếu không điều trị có thể dẫn đến tử vong. Tình trạng bệnh lý được thể hiện qua 3 triệu chứng chủ yếu là khí sắc trầm, mất hứng thú và giảm năng lượng hay mệt mỏi. Các triệu chứng khác cũng thường xuất hiện là rối loạn tâm thần vận động và giấc ngủ, cảm giác có tội, giảm lòng tự tin, ý tưởng và hành vi tự tử, rối loạn hệ tiêu hoá và hệ thần kinh tự động. Trầm cảm không phải là một rối loạn có tính đồng nhất mà là một hiện tượng phức tạp thể hiện dưới nhiều dạng lâm sàng và có thể có nhiều nguyên nhân. Rối loạn này có khuynh hướng tiến triển mãn tính, tái diễn theo chu kỳ, triệu chứng thể hiện có thể đi từ mức độ nhẹ đến nặng, có kèm hay không triệu chứng loạn thần và có thể tương tác với những rối loạn cơ thể hay tâm thần khác.

PHÂN LOẠI, TẦN SUẤT VÀ DIỄN TIẾN CỦA TRẦM CẢM

          Theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Sổ tay thống kê và chẩn đoán sức khoẻ tâm thần, ấn bản lần thứ 4 (DSM – IV)1 thì đặc điểm cơ bản về diễn tiến lâm sàng của trầm cảm chủ yếu là có một hay nhiều cơn trầm cảm chủ yếu và tiền sử lâm sàng không có cơn hưng cảm, hỗn hợp hay hưng cảm nhẹ. Để chẩn đoán cần có ít nhất 5 trong số 9 triệu chứng được liệt kê trong DSM – IV diển tiến liên tục trong thời gian tối thiểu 2 tuần : (1) khí sắc trầm; (2) mất quan tâm hay thích thú đối với những việc trước kia mình ham thích; (3) thay đổi đáng kể cân nặng hay sự ngon miệng; (4) mất ngủ hay ngủ nhiều; (5) chậm chạp hay kích động tâm thần vận động; (6) mệt mỏi hay mất năng lượng; (7) cảm giác vô giá trị; (8) giảm khả năng suy nghĩ, tập trung hay quyết định và (9) ý tưởng tự tử.

          Về mặt lịch sử đã từng có những cuộc tranh luận kéo dài về bản chất và phân loại trầm cảm. Emil Kraepelin thì cho rằng trầm cảm là một bệnh trong khi Sigmund Freud lại xem trầm cảm như là một biểu hiện nội tâm hoá sự giận dữ và mất mát và đây là 2 quan điểm đối nghịch nhau vào đầu thế kỷ 20. Ông Martin Roth và nhóm Newcastle đã có công trong việc phân loại các biểu hiện lâm sàng của trầm cảm ( từ mức độ nhẹ đến nặng kèm triệu chứng loạn thần) theo cách thức tương đối rõ ràng là phân chúng thành 2 nhóm riêng biệt trầm cảm “ nội sinh “ và trầm cảm “ phản ứng “2. Quan niệm này được sử dụng trong các nghiên cứu về khía cạnh sinh học của bệnh tâm thần qua nhiều thập kỹ nhằm xác định các loại trầm cảm có nguyên nhân khác nhau. Thừa hưởng những kết quả của đề án nghiên cứu hợp tác giữa Mỹ và Anh4,5 trong những ấn bản gần đây của DSM – IV và Bảng phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật, sửa đổi lần thứ 10 ( ICD – 10) đã tách trầm cảm đơn cực ra khỏi rối loạn lưỡng cực ( rối loạn hưng trầm cảm).

          Tần suất suốt đời của trầm cảm khá cao vào khoảng 20% trong dân số chung trên thế giới với tỷ lệ nữ / nam là 5/2. Chúng ta phải thừa nhận rằng chỉ có khoảng 1/3 bệnh nhân trầm cảm được điều trị có thể không phải vì họ ngu dốt mà có thể vì các triệu chứng không khác biệt mấy so với những biểu hiện cảm xúc hay thay đổi trong cuộc sống hằng ngày. Diển tiến điển hình của bệnh là có những cơn tái diễn và phần lớn bệnh nhân bị các cơn trầm cảm chủ yếu đều hồi phục6. Tuy nhiên cũng có một số bệnh nhân trở thành mãn tính và sau 5 năm theo dõi thì có 12% vẩn còn trầm cảm còn sau 10 năm thì tỷ lệ này còn 7%7. Tỷ lệ tái diễn trong số những bệnh nhân hồi phục còn cao và người ta nhận thấy có khoảng 75% bệnh nhân bị nhiều hơn một cơn trầm cảm chủ yếu trong vòng 10 năm8,9. Tự tử là nguy cơ quan trọng gây tử vong ở những bệnh nhân trầm cảm và tỷ lệ tự tử khá cao ở lứa tuổi từ 15 đến 2410. Có một số chứng cớ cho thấy có mối liên quan chặt chẽ giữa trầm cảm và bệnh lý tim mạch cùng với việc tăng tỷ lệ tử vong. Vài nghiên cứu xác nhận trầm cảm làm tăng nguy cơ bị bệnh tim, đặc biệt là bệnh lý động mạch vành và gây tiên lượng xấu sau nhồi máu cơ tim11. Trầm cảm cũng dường như làm tăng nguy cơ tử vong ở bệnh tim và sự tăng nguy cơ này độc lập với tình trạng bệnh lý cơ bản ở tim, hơn nửa nguy cơ tử vong trong trầm cảm chủ yếu cao gấp đôi so với trầm cảm thứ yếu12.

          Một khía cạnh rất quan trọng khác của trầm cảm là tỷ lệ phối hợp cao với các rối loạn tâm thần khác. Lo âu, đặc biệt là rối loạn hoảng loạn thường kết hợp với các rối loạn cảm xúc trong khi tầm quan trọng của vấn đề kết hợp với lạm dụng rượu hay chất gây nghiện lại ít được thông báo hơn. Một điều lý thú là khởi phát lo âu thường đi trước trầm cảm trong khi lạm dụng rượu có thể xuất hiện trước hay sau thời điểm khởi phát trầm cảm13,14.

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA TRẦM CẢM

Tác động từ những biến cố trong cuộc sống

          Ảnh hưởng của những stress mãn tính và những biến cố trong cuộc sống đối với bệnh trầm cảm đã là chủ đề của vô số khảo sát và những công trình vốn bị ảnh hưởng bởi những nghiên cừu về hậu quả của stress ở động vật về mặt nội tiết và cơ thể ( xem tổng quan thứ 15). Bất chấp việc có nhiều lời phê bình về mặt phương pháp ( ví dụ như việc lựa chọn các công cụ ghi nhận các thông tin về cuộc sống, sự loại bỏ các tình huống là hậu quả của các bệnh lý cơ thể hay việc định lượng các stress) phần lớn các kết quả đều cho thấy có quá nhiều biến cố nghiêm trọng xảy ra trước khi phát bệnh, đặc biệt là những biến cố liên quan đến chết chóc hay không mong muốn15. Các biến cố trong cuộc sống xuất hiện trước khi phát bệnh thường khác nhau và có lẽ không liên quan đến loại triệu chứng. Điều này có nghĩa là không có sự khác biệt rõ rệt trong việc xuất hiện các biến cố thúc đẩy sự xuất hiện trầm cảm nội sinh hay không nội sinh16. Đang có những cuộc thảo luận về tác động của biến cố lên dự hậu của trầm cảm vì những sự kiện tích cực thì góp hần cải thiện dự hậu trong khi những sự kiện tiêu cực làm giảm sự cải thiện và làm tăng khả năng tái phát17. Tuy nhiên sự kiện trầm cảm chủ yếu thường xuất hiện ở nữ hơn nam không thể giải thích bằng tỷ lệ sang chấn hay độ nhạy với sang chấn trong cuộc sống khác nhau. Mặc dù phụ nữ thường nói rằng họ thường có sang chấn trong mối quan hệ cá nhân và nam giới thường có sang chấn liên quan đến pháp luật hay công việc hơn nhưng điều này không thể lý giải được tại sao tần suất trầm cảm chủ yếu lại cao hơn ở nữ giới18.
 
Ảnh hưởng di truyền

          Có nhiều bằng chứng từ những nghiên cứu về gia đình, trẻ sanh đôi hay con nuôi cho rằng yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trọng trong bệnh sinh các rối loạn cảm xúc. Những bằng chứng dịch tể học mạnh mẽ cũng ủng hộ cho giả thiết di truyền đặc biệt là trong các rối loạn lưỡng cực và yếu tố di truyền ở đây ước đoán cao đến 80%19. Tuy nhiên sự di truyền này không tuân theo định luật menden cổ điển nên làm cho người ta nghĩ rằng chỉ có một vị trí gien chủ yếu duy nhất có thể không ( hay tối thiểu là chỉ trong vài gia đình) giải thích được việc tăng nguy cơ nguy cơ xuất hiện rối loạn trong gia đình. Với một mô hình bệnh lý phức tạp như thế thì phải giả thiết rằng có vài gien tương tác với nhau hay với các yếu tố môi trường nhằm làm tăng tính dễ mẩn cảm của các thành viên trong gia đình đối với bệnh20.

        Các yếu tố khác cũng làm phức tạp thêm những nghiên cứu về di truyền học phân tử và dịch tễ học. Trong số chúng là các cơ chế di truyền khác nhau chủ yếu liên quan đến sự tương tác giữa các gien khác nhau cũng chưa đủ hay là chưa đủ mạnh để một mình có thể dẫn đến tính dễ mẩn cảm đối với bệnh.  Những vấn đề khác cũng có thể nảy sinh do khó khăn trong việc xác định phenotype lâm sàng vì có thể tồn tại các dạng phenocopy21. Bất chấp những vấn đề này đã có những tiến bộ đáng kể trong những năm vừa qua trong những nghiên cứu về liên kết gien ở rối loạn lưỡng cực và những vùng nghi vấn đã được xác định trên nhiễm sắc thể 4, 5, 12, 18, 21 và nhiễm sắc thể X19,21.

           Ảnh hưởng của di truyền trên trầm cảm đơn cực chủ yếu thì không rõ bằng trong rối loạn lưỡng cực. Mặc dù những nghiên cứu về trẻ sanh đôi trong cộng đồng và trong bệnh viện cho thấy cũng có tính di truyền đáng kể trong trầm cảm chủ yếu20 thì những thay đổi về nguy cơ do các yếu tố không di truyền dường như rõ rệt trong trầm cảm chủ yếu đơn cực hơn là trong rối loạn lưỡng cực. Theo đó thì những kết quả phân tích của các nghiên cứu liên kết gien cũng ít có sức thuyết phục hơn đối với loại bệnh lý này21 nhưng càng ngày người ta càng nghĩ đến khả năng những yếu tố môi trường và các biến cố trong đời sống cũng có khuynh hướng bị ảnh hưởng bởi các yếu tố di truyền22.

             Một chiến lược khác trong nghiên cứu phân tích gien là áp dụng những nghiên cứu kết hợp trong đó những gien nghi vấn được khảo sát trong nhóm bệnh nhân nghi ngờ và có so sánh với những người đối chứng khoẻ mạnh. Phương pháp này phụ thuộc chủ yếu vào kiến thức của chúng ta về sinh bệnh lý  và những giả thiết về các tiến trình sinh hoá cơ bản và cũng dựa trên sự chọn lọc nhóm chứng phù hợp về mặt chủng tộc23. Những nghiên cứu kết hợp về những gien nghi vấn dường như có nhiều hứa hẹn hơn trong nghiên cứu trầm cảm đơn cực và sự phân tích những gien nghi vấn của hệ serotonergic như là tyrosin hydroxylase, chất vận chuyển serotonin (5 – hydroxytryptamine; 5 – HT) và thụ thể 5 – HT2C đã có những kết quả lý thú21,24,25.

            Các nghiên cứu di truyền phân tử không chỉ cung cấp khả năng phát hiện ra một hay nhiều gien chịu trách nhiệm về vấn đề di truyền bệnh mà còn mở rộng tầm nhìn của chúng ta đối với cơ chế sinh lý bệnh. Do tính chất không đồng nhất về mặt nguyên nhân và biểu hiện lâm sàng của trầm cảm nên kết quả của những khảo sát này sẽ cung cấp khả năng phân loại bệnh và phân nhóm bệnh nhân theo những tiêu chuẩn chẩn đoán phù hợp với các thông số sinh học cơ bản. Những phát hiện gần đây về sự phân bố các kiểu di truyền  (genotype) khác nhau về tính đa hình (polymorphism) của thụ thể 5 – HT2A ở những bệnh nhân bị trầm cảm tái phát theo mùa đã ủng hộ quan điểm về tính không đồng nhất về nguyên nhân và di truyền26.  Những tiếp cận khác có thể bao gồm yếu tố nguy cơ khác nhau giữa nam và nữ vì người ta vẫn chưa xác định là giới tính có làm thay đổi tác động của nguyên nhân lên yếu tố di truyền hay không. Tuy nhiên tính di truyền dường như quan trọng ở nữ hơn là nam giới27 và đây là hiện tượng cần chú ý trong các nghiên cứu liên kết gien và nghiên cứu kết hợp trong tương lai.

NỀN TẢNG HOÁ SINH CỦA TRẦM CẢM

             Những tiến bộ vượt bậc trong lãnh vực khoa học thần kinh ở thế kỷ 20 đã mang đến cho chúng ta những sự hiểu biết lý thú về bản chất các tiến trình tâm thần. Bắt đầu với môn giải phẫu thần kinh và điện sinh lý ngày nay khoa học thần kinh đã là một lãnh vực nhiều chuyên ngành bao gồm nhiều lãnh vực khảo sát sinh học đi từ các nghiên cứu phân tử về tế bào và chức năng gien đến những kỹ thuật chụp ảnh não, vì thế chúng đã mở rộng tầm hiểu biết của chúng ta về bộ máy tế bào và phân tử trong việc điều hoà hành vi28. Trong một thời gian dài và đặc biệt là trong lãnh vực tâm thần học chúng ta hiểu biết rất ít về nền tảng sinh học của rối loạn. Các công trình của Julius Axelrod, Arvid Carlsson và vài tác giả đoạt giải Nobel khác đã đóng góp rất lớn vào sự hiểu biết chức năng não và ngày nay việc khảo sát các rối loạn tâm thần hoàn toàn dựa trên nền tảng khoa học thần kinh.

Sự dẫn truyền qua khớp nối thần kinh (synapse)

           Một trong những tiến bộ quan trọng nhất trong khoa học thần kinh là công trình tiên phong của Otto Loewi và những khoa học gia khác nghiên cứu về cơ chế thông tin giữa các tế bào thần kinh thông qua phương tiện chủ yếu là sự truyền các tín hiệu hoá học. Ngày nay người ta đã biết rõ là các hiện tượng xảy ra ở trước và sau khớp nối thần kinh được điều hoà rất chặt chẻ và là nền tảng cho tính đàn hồi ( plasticity) và tính học hỏi  (learning) bên trong hệ thần kinh trung ương (CNS). Sự truyền các tín hiệu hoá học đòi hỏi vài khâu bao gồm sự tổng hợp các chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitter), dự trữ chúng trong các túi chứa và phóng thích chúng một cách có kiểm soát vào trong khe khớp nối thần kinh giữa các tế bào thần kinh trước và sau khớp nối, ngoài ra còn phải kể đến sự kết thúc tác động của chất dẫn truyền thần kinh và sự cảm ứng đáp ứng tế bào cuối cùng thông qua các bước khác nhau thông qua dòng thác chuyển vận tín hiệu.

            Hình 1 là sơ đồ tiêu biểu của một khớp nối thần kinh với các chất dẫn truyền thần kinh cổ điển. Bước đầu tiên của khâu tổng hợp là sự vận chuyển chủ động các amio acid từ máu vào não là nơi mà những tiền chất được chuyển thành các chất dẫn truyền thông qua các men, sau đó chúng được dự trữ trong những túi chứa trong tận cùng sợ trục tế bào thần kinh và cuối cùng được phóng thích vào khe khớp nối bởi một tiến trình phụ thuộc ion Ca2+. Tốc độ phóng thích các chất dẫn truyền thần kinhphụ thuộc vào tốc độ truyền tín hiệu của tế bào thần kinh có nghĩa là một điều kiện hay một loại thuốc nào đó làm thay đổi tốc độ dẫn truyền của tế bào thần kinh thì cũng sẽ làm thay đổi tốc độ phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh. Còn có một cơ chế điều hoà sự phóng thích quan trọng hơn bao gồm các tự thụ thể nằm trên các đuôi gai ở thân tế bào thần kinh vì nếu các phân tử chất dẫn truyền thân kinh được phóng thích mà gắn vào chúng thì sẽ gây ra sự giảm tổng hợp hay phóng thích từ tế bào thần kinh trước khớp nối. Tác động ở khớp nối thần kinh sẽ chấm dứt bằng sự gắn các chất dẫn truyền thần kinh với các protein vận chuyển đặc hiệu và được tái hấp thu vào trong tế bào thần kinh trước khớp nối, nơi đây chúng sẽ được chuyển hoá bởi các men thí dụ như men monoamine oxidase (MAO) hay được dự trữ một lần nữa bên trong các túi chứa29.

             Các phân tử chất dẫn truyền thần kinh không băng qua màng sau khớp nối thần kinh nhưng lại gây cảm ứng một loạt các phản ứng thông qua sự gắn chúng vào các thụ thể bề mặt trong màng tế bào thần kinh sau khớp nối và chúng thường cặp đôi với protein gắn nucleotide guanine (protein G). Những protein G này đại diện cho thành phần điều hoà cơ bản đầu tiên trong việc chuyển các tín hiệu xuyên màng vì chúng điều hoà một số hệ thống thi hành bên trong tế bào  như là adenylyl – cyclases, phospholipases và hệ thống thông qua phosphoinositol30. Những hiện tượng đầu tiên bên trong tế bào của dòng thác chuyển vận tín hiệu (nghĩa là tăng nồng độ ion calcium nội bào hay những chất thông tin thứ hai như là adenosine monophosphate vòng [ AMPc ]) sẽ gây ra sự phosphoryl hoá các protein kinases31 và sau đó chúng sẽ điều hoà nhiều phản ứng sinh học cũng như kiểm soát các chức năng não trong thời gian ngắn và dài qua việc điều hoà các kênh ion thần kinh, điều hoà các thụ thể, phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh và cuối cùng là điện thế hoá khớp nối thần kinh và sự tồn tại của tế bào thần kinh32,33. Rối loạn chức năng ở một hay nhiều khâu trong tiến trình vận chuyển tín hiệu hoá học này có thể là cơ chế quyết định gây ra trầm cảm. Mặt khác ngày nay người ta đã biết rõ rằng các cơ chế này là mục tiêu tác động của thuốc chống trầm cảm.

Giả thiết monoamine

          Giả thiết quan trọng đầu tiên về trầm cảm được đề xuất cách nay 30 năm gợi ý rằng các triệu chứng chủ yếu của trầm cảm là do tình trạng giảm sút chức năng của các chất dẫn truyền thần kinh monoaminergic ở não như norepinephrine (NE), 5 – HT và/hay dopamine (DA) trong khi hưng cảm được nghĩ là do sự gia tăng chức năng quá mức các monoamine tại các khớp nối thần kinh quan trọng trong não34,36. Bằng chứng về giả thiết này xuất phát từ những quan sát lâm sàng và thực nghiệm trên động vật cho thấy loại thuốc chống tăng huyết áp reserpine có thể làm mất đi sự dự trữ NE, 5 – HT và DA ở trước khớp nối thần kinh và gây ra một hội chứng giống như trầm cảm. Ngược lại với tác dụng của reserpine người ta lại thấy hành vi hưng cảm và tăng hoạt động xuất hiện ở vài bệnh nhân điều trị bằng iproniazid, là một loại thuốc tổng hợp dùng điều trị bệnh lao và gây tăng nồng độ NE và 5 – HT trong não qua việc ức chế men chuyển hoá MAO.

          Liên quan đến nguồn gốc của các tế bào thần kinh noradrenergic, serotonergic và dopaminergic trong não và sự phóng chiếu của chúng lên những vùng khác nhau của não thì đã rỏ là hệ monoaminergic gây ra nhiều triệu chứng về mặt hành vi như khí sắc, sự tỉnh táo, động cơ, mệt mỏi và kích động hay chậm chạp tâm thần vận động. Chức năng bất thường và hậu quả hành vi của trầm cảm hay tình trạng hưng cảm có thể xuất phát từ việc thay đổi quá trình tổng hợp, dự trữ hay phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh hay thay đổi độ nhạy cảm của các thụ thể hoặc chức năng của các chất thông tin dưới mức tế bào37.

Nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh.

            Người ta đã cố gắng chứng minh giả thiết về sự giảm sút các monoamine bằng việc đo lường các chất dẫn truyền thần kinh và/hay các chất chuyển hoá của chúng ở các mô não và dịch cơ thể  như dịch não tủy, máu và nước tiểu ở người chết38. Mặc dù những dữ kiện lập đi lập lại cho thấy có sự giảm nồng độ chất chuyển hoá của NE trong não là a - methoxy – 4 – hydroxyphenylglycol (MHPG) đã ủng hộ cho giả thiết giảm sút hệ noradrenergic38 nhưng các kết quả này vẫn còn mâu thuẫn nhau39. Tương tự với hệ noradrenergic những dữ kiện về 5 – HT và chất chuyển hoá của nó là acid 5 – hydroxyindoleacetic (5 – HIAA) cũng không thể chứng minh cho giả thiết giảm sút duy nhất sự dẫn truyền serotonergic. Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận có giảm sút sự luân chuyển serotonergic trung ương trong trầm cảm chủ yếu40,41 nhưng những dữ kiện tìm thấy cũng gợi ý rằng sự giảm chức năng 5 – HT không phải luôn xuất hiện ở mọi bệnh nhân trầm cảm42. Những khác biệt giữa các cuộc nghiên cứu có thể do cả hai lý do về mặt phương pháp tiến hành như những khó khăn trong việc đo đạc các amine tại những thời điểm khác nhau sau khi bệnh nhân chết và sự xuất hiện của các chất dẫn truyền thần kinh hay các chất chuyển hoá của chúng trong dịch não tủy hay máu có thể là kết quả của một loạt các hiện tượng xảy ra ở nhiều vùng não khác nhau chứ không phải chỉ giới hạn ở các nhân43.

             Giống như các dữ kiện về nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh những dữ kiện về khả năng giảm sút hoạt động các men tổng hợp và thoái hoá các monoamine cũng không mấy thuyết phục. Tyrosine hydroxylase và tryptophan hydroxylase là những men cơ bản cần cho sự tổng hợp NE và 5 – HT (theo thứ tự) và trong mô não người chết chúng được tìm thấy lúc tăng lúc giảm và điều này cho thấy tầm quan trọng thứ yếu của sự tổng hợp các chất dẫn truyền thần kinh. Tương tự người ta cũng không tìm thấy các bất thường rõ rệt về các hoạt động phân hủy của men MAO42.

             Mô hình giảm sút monoamine liên kết biểu hiện lâm sàng với sự thiếu hụt monoamine đã giúp chúng ta có cơ hội khảo sát tác động của sự giảm nồng độ monoamine lên hành vi và cung cấp cho chúng ta nhiều thông tin bổ sung hơn về tác động của nó đối với sinh bệnh lý trầm cảm. Nếu chúng ta cho a - methyl – paratyrosine là chất ức chế men tyrosine hydroxylase có nhiệm vụ tổng hợp NE thì sẽ dẫn đến sự thiếu NE trong khớp nối thần kinh44. Còn nếu cho sử dụng một hổn hợp  acid amine không có tryptophan thì sẽ gây một ảnh hưởng tương tự lên chuyển hoá 5 – HT do gây thiếu cấp tính tryptophan trong não và cuối cùng dẫn đến giảm nồng độ 5 – HT45. Có một điều đáng lưu ý là sự thiếu monoamine không gây ra hoặc làm xấu đi các triệu chứng trầm cảm ở người khoẻ mạnh hay ở những bệnh nhân không uống thuốc, điều này cho thấy sự thiếu đơn thuần monoamine không đủ sức gây ra hội chứng lâm sàng. Tuy nhiên ở những bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc thì đáp ứng với thuốc chống trầm cảm lại phụ thuộc vào loại thuốc chống trầm cảm46. Những kết quả này ủng hộ giả thiết cho rằng hiệu quả chống trầm cảm cần một hệ thống monoamine toàn vẹn để có thể phát huy tác dụng điều trị nhưng chỉ một mình cơ chế liên quan đến monoamine thì không thể giải thích được toàn bộ sinh bệnh lý trầm cảm44,47.

Các chất vận chuyển tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh

           Các protein vận chuyển đóng vai trò quan trọng trong việc dẫn truyền monoaminergic : chúng làm giảm số lượng chất dẫn truyền thần kinh trong khe khớp do đó sẽ chấm dứt tác động của những chất chất dẫn truyền thần kinh này lên các thụ thể ở trước và sau khớp nối thần kinh. Mặc dù đa số những hiểu biết của chúng ta về rối loạn chức năng các protein vận chuyển xuất phát từ những nghiên cứu trên động vật và mô não người chết nhưng hệ thống vận chuyển chất 5 – HT không chỉ có trong mô CNS mà còn xuất hiện trong tiểu cầu ở người. Điều này tạo cơ hội cho chúng ta khảo sát chức năng của hệ này ngay trong cơ thể người và trong những trạng thái trầm cảm khác nhau48. Những chất khác nhau đã được sử dụng để đánh dấu các protein vận chuyển này và những khảo sát khác đã đo lường sự tái hấp thu chủ động 5 – HT chí ít là trong tiểu cầu. Ngày nay đã có sự thống nhất về việc giảm chức năng các protein vận chuyển trong bệnh lý trầm cảm chủ yếu và hiện tượng này không xuất hiện trong các rối loạn tâm thần khác42,49. Ngược lại những kết quả ở các mẫu mô của người chết không thuyết phục bằng những kết quả ở tiểu cầu49 có lẻ do sự không thống nhất trong việc chọn mẫu hay do một vấn đề đã được thảo luận nhiều đó là đặc tính thoái hoá nhanh protein ở mô sau những thời gian tử vong khác nhau.

            Có thể khắc phục vấn đề nghiên cứu mô người chết bằng những kỹ thuật chụp ảnh chức năng là phương pháp khảo sát không xâm lần các protein vận chuyển 5 – HT trong não người. Qua việc sử dụng phương pháp chụp cắt lớp điện toán phát xạ photon đơn (SPECT) và chất phóng xạ đánh dấu 123I - b - CIT –   ([123I] - 2b - carbomethoxy - 3b - (4 – iodophenyl) tropane) người ta đã xác nhận có sự giảm vận chuyển 5 – HT trong CNS giống như trong những thực nghiệm với tiểu cầu50,51. Hơn nữa còn có khả năng là rối loạn chức năng vận chuyển 5 – HT này có thể do di truyền vì tính đa hình thường thấy trong vùng kích hoạt ở gien chất chuyển vận 5 – HT có thể gây ra sự thay đổi trong hoạt động sao chép mã và do đó làm giảm tính biểu lộ của gien52. Và điều lý thú là tính đa hình gây ra sự “ giảm chức năng “ lại thường thấy ở bệnh nhân trầm cảm53.

              Đối với chất vận chuyển NE chỉ có vài nghiên cứu được thực hiện ở những vị trí tái hấp thu NE. Vì không tìm ra một mô hình thực nghiệm ở ngoại biên lý tưởng nên phần lớn các thí nghiệm đều thực hiện trên mô não người chết và những kết quả này thường mâu thuẩn nhau54. Cũng không thấy có mối liên quan với những kiểu cách vận chuyển NE khác nhau về mặt di truyền55.

Các thụ thể chất dẫn truyền thần kinh

           Ngoài việc thiếu hụt monoamine các bất thường trong dẫn truyền cũng có thể phát sinh từ những thay đổi trong chức năng thụ thể, có thể là thay đổi trong sự gắn kết giữa chất dẫn truyền thần kinh và thụ thể hay thay đổi trong dòng thác biến đổi tín hiệu xuôi dòng (downstream signal transduction cascade). Cho đến ngày nay người ta đã nhận dạng được rất nhiều thụ thể của cả hai hệ noradrenergic và serotonergic và chúng được phân loại tùy theo đặc tính phân tử hay dược lý. Sự chuyển vận NE được điều hoà thông qua các thụ thể a- hay b- adrenergic chia thành các tiểu nhóm khác nhau và có cùng đặc tính dược lý ở não và ngoại biên29. Việc phân loại các thụ thể của hệ thống serotonergic đã được xử lý nhanh chóng và hiện nay chúng ta đã biết vài phân nhóm của nó đi từ thụ thể 5 – HT1 đến  5 – HT7 và mỗi loại còn chia thành các tiểu nhóm nhỏ hơn56.

            Các thụ thể không tồn tại cố định. Số lượng và ái tính của chúng được điều hoà bởi nhiều yếu tố thí dụ như nồng độ các chất dẫn truyền sẽ dẫn đến cơ chế điều hoà bù trừ theo hướng tăng hay giảm đối với protein thụ thể. Mặc dù đã tiến hành khảo sát qua nhiều năm nhưng sự hiểu biết của chúng ta về sự thay đổi số lượng thụ thể monoamine hay ái tính của chúng ở bệnh nhân trầm cảm không điều trị vẫn còn tương đối ít và chưa thuyết phục. Những ghi nhận thường xuyên về sự tăng nhạy cảm các thụ thể a2-adrenergic trước khớp nối thần kinh sẽ điều hoà sự phóng thích NE42 cũng như thay đổi số lượng và ái tính của các thụ thể 5 – HT1 và 5 – HT2 trong não và/hay tiểu cầu đã là chủ đề của rất nhiều cuộc thảo luận56. 

         Do sự phát triển nhanh của sinh học phân tử nên trọng tâm nghiên cứu đã chuyển từ vấn đề đơn thuần là số lượng và ái tính của thụ thể sang vấn đề dòng thác biến đổi tín hiệu. Ngày càng có nhiều bằng chứng về vai trò của các cơ chế này trong việc điều hoà hoạt động tế bào thần kinh và sinh lý bệnh các rối loạn tâm thần58. Ap dụng phương thức tiếp cận mới này vài công trình nghiên cứu về các hệ thống mô hình tế bào ngoại biên và/hay mô não người chết đã ghi nhận có sự thay đổi protein G59 tại nhiều vị trí của con đường AMP vòng60 và đối với men protein kinase61. Những kết quả này đã dẫn đến sự hình thành giả thiết phân tử và tế bào đối với rối loạn trầm cảm. Giả thiết này cho rằng các con đường biến đổi tín hiệu đóng vai trò mấu chốt trong hệ thần kinh trung ương và rối loạn trầm cảm đã ảnh hưởng đến cân bằng chức năng giữa nhiều hệ thống chất dẫn truyền thần kinh và các tiến trình sinh lý khác nhau.

 HOÁ LIỆU PHÁP TRONG ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM

           Từ khi Kuhn giới thiệu imipramine vào những năm 1950 các loại thuốc chống trầm cảm đã phát triển rất nhanh không chỉ về số chủng loại mà đặc biệt còn về tính đa dạng trong tác động dược lý.  Các thuốc chống trầm cảm thế hệ đầu tiên là thuốc chống trầm cảm ba vòng

(TCAs) và ức chế men MAO (MAOIs) làm tăng nồng độ 5 – HT và/hay NE và hiệu quả trong việc làm giảm triệu chứng trầm cảm. Mặc dù cả hai loại thuốc này đã mang lại nhiều thành công lớn trong nhiều năm nhưng chúng cũng có những tác dụng phụ gây hạn chế việc sử dụng. Thuốc TCAs còn tác động lên nhiều hệ thống chất dẫn truyền thần kinh khác trong hệ thần kinh trung ương và ngoại biên thí dụ như hệ thống histaminergic hay acetylcholinergic62 dẫn đến buốn ngủ, giảm huyết áp, nhìn mờ, khô miệng và các tác dụng phụ khác. Ngoài ra TCAs còn có thể gây đe doạ tính mạng và tử vong khi quá liều đặc biệt do tác động lên hệ thống tim mạch63. Còn các thuốc MAOIs không đảo hồi cũng có tác dụng phụ riêng của chúng thí dụ như tương tác với tyramine (còn gọi là “ hiệu quả phô mai “) có thể gây tăng huyết áp dẫn đến tử vong62. Vấn đề chính kèm theo các tác dụng phụ không gây chết người là làm giảm sự tuân thủ điều trị, bệnh nhân thường uống không đủ liều trong khi vẫn điều trị duy trì đủ thời gian nhưng như thế vẫn xếp loại là  tình trạng “ điều trị chưa đúng mức “.

          Sự phát triển các loại thuốc chống trầm cảm mới hơn nhằm mục đích cải thiện độ an toàn và tính dung nạp đối với TCAs và các chất ức chế tái hấp thu và sự chọn lọc một hệ thống monoamine duy nhất dường như là giải pháp của mục tiêu này. Kể từ khi giới thiệu fluoxetine như là một loại thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) đầu tiên thì sau đó đã xuất hiện nhiều loại thuốc có tác động tương tự và hiện nay SSRIs đã được ứng dụng trong điều trị vài loại rối loạn tâm thần như lo âu, hoảng loạn hay rối loạn ám ảnh cưỡng chế là những loại rối loạn mà người ta nghĩ rằng có sự thay đổi dẫn truyền serotonergic62.

          Vì những nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy sự kích thích mãn tính hệ 5 – HT cũng có thể ảnh hưởng đến hệ NE và ngược lại64 nên hiện nay người ta chuyển mối quan tâm sang vai trò của những hệ chất dẫn truyền thần kinh khác serotonin.  Sự phát minh các thuốc chống trầm cảm thế hệ mới nhất bao gồm reboxetine (ức chế tái hấp thu chọn lọc NE), venlafaxine (ức chế tái hấp thu cả hai chất serotonin và NE) hay những thuốc tác động lên nhiều loại thụ thể như mirtazapine, nefazodone, buprobion và trazodone có thể có tác động tích cực lên hiệu quả điều trị kèm theo giảm tác dụng phụ do giảm ái tính đối với các hệ chất dẫn truyền thần kinh khác62. Đặc biệt là có một loại thuốc là tianeptine lại có cơ chế tác động hoàn toàn không điển hình do nó làm tăng hấp thu 5 – HT nhưng có lẽ chính là do thuốc này đối kháng ưu thế với tác động của stress ở hải mã65.

          Với việc sử dụng những loại thuốc mới này thì tỷ lệ xuất hiện các tác dụng phụ giảm rõ rệt nhưng cũng có những loại trầm cảm nặng kháng điều trị không đáp ứng toàn vẹn với những loại thuốc này. Cánh nay vài năm người ta giới thiệu một biện pháp điều trị tăng cường là thêm một loại thuốc chống trầm cảm thứ hai vào phác đồ thuốc chống trầm cảm đang sử dụng nhằm cố gắng đạt cải thiện lâm sàng. Những chiến lược thông dụng khác là thêm vào phác đồ TCAs lithium, SSRIs hay pindolol. Mặc dù kết quả của các biện pháp phối hợp này là đáng khích lệ nhưng chúng ta cũng cần tiến hành nhiều hơn các nghiên cứu tiền cứu, có đối chứng tốt nhằm làm sáng tỏ những điểm lợi và hại của các biện pháp này66.

          Tác động của thuốc chống trầm cảm lên các hệ thống thụ thể NE và 5 – HT đã được biềt từ lâu và sự giảm độ nhạy cảm của các thụ thể b- adrenergic hay 5 – HT2A ở vỏ não thường được xem là điều kiện tiên quyết cần thiết cho tác động chống trầm cảm67. Sự chậm trễ trong đáp ứng lâm sàng cho ta thấy hiệu quả chống trầm cảm không do tác động cấp của thuốc mà chủ yếu là do những thay đổi thích nghi dần dần trong đáp ứng của các tế bào thần kinh68. Các nghiên cứu gần đây với SSRIs và những thuốc ức chế tái hấp thu kép (seroronin và NE) đã chuyển mục tiêu nghiên cứu ra xa hơn mức độ thụ thể đến sự phosphoryl hoá các yếu tố sao chép thông qua các protein kinase vốn cuối cùng sẽ dẫn đến sự thay đổi chương trình biểu hiện gien69.

          Liên quan đến những thuốc chống trầm cảm hiện có không còn nghi ngờ gì nữa hệ thống 5 – HT và NE đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh lý và điều trị trầm cảm vì mọi loại thuốc đều có tương tác với một hay hai hệ trong hệ thống này và tác động rõ rệt là sự tăng dẫn truyền thần kinh 5 – HT70.Những loại thuốc chống trầm cảm tương lai sẽ được phát triển nhằm vào các chất dẫn truyền thần kinh khác hay các chất điều hoà thần kinh  theo như các giả thiết và cơ chế mới. Thí dụ như từ lâu người ta đã nghi ngờ sự tham gia của g - aminobutyric acid (GABA) trong trầm cảm71. Một thí dụ khác trong nghiên cứu nhằm điều trị tốt hơn trầm cảm cho thấy chất đối kháng chất P có tác động chống trầm cảm tương đương với paroxetine (một loại SSRI)72. Các mục tiêu khác của thuốc là yếu tố phóng thích corticotropin (CRF) hay melatonin. Những loại thuốc này hiện đang trong giai đoạn khảo sát và các kết luận lâm sàng sẽ nhận được trong tương lai gần.  Tuy nhiên một loại thuốc chống trầm cảm “ lý tưởng “ vẫn còn chưa được khám phá, nó không chỉ hiệu quả và an toàn mà nó còn phải được dung nạp tốt và làm cho bệnh nhân khoẻ mạnh toàn diện.

NHỮNG TIẾN TRÌNH NỘI TIẾT TRONG TRẦM CẢM

           Những bất thường về hormone như thay đổi nồng độ cortisol, hormon tăng trưởng (GH) và hormon tuyến giáp cho thấy có sự rối loạn nội tiết đặc biệt là rối loạn chức năng ở trục hạ đồi – tuyến yên – thượng thận (HPA) và/hay sự điều hoà chức năng tuyến giáp. Những kết quả thống nhất cho thấy có một tỷ lệ đáng kể những bệnh nhân trầm cảm tăng tiết cortisol trong giai đoạn trầm cảm nhưng trở lại bình thường sau khi hồi phục75 đã dẫn đến việc khảo sát và phân tích kỹ lưỡng hệ HPA. Những kết quả quan sát bao gồm hiện tượng tăng tiết hormone phóng thích corticotropin (CRH) ở hạ đồi và sự khiếm khuyết trong điều hoà ngược glucocorticoid, tăng nồng độ cortisol, giảm ức chế trục HPA khi cho glucocorticoid ngoại sinh76,78. Những phân tích tinh tế hơn gần đây đã dẫn đến sự hình thành giả thiết là sự giảm sút tín hiệu của thụ thể corticosteroid là cơ chế chủ yếu trong bệnh sinh trầm cảm79.

             Việc khảo sát đáp ứng hormone đối với kích thích noradrenergic đã cung cấp những thông tin hữu ích về vai trò có thể của NE cũng như sự bài tiết hormone tuyến thượng thận và tuyến yên trong trầm cảm. Những thí nghiệm này bao gồm việc đo lường đáp ứng của những hormone như GH và cortisol đối với những tác nhân điều hoà trực tiếp hay gián tiếp hoạt động noradrenergic. Từ lâu chúng ta cũng đã biết rằng sự phóng thích GH được kích thích bởi cơ chế catecholaminergic. Trong gần 30 năm nay người ta đã tiến hành nhiều trắc nghiệm kích thích GH khác nhau nhắm chứng minh đáp ứng GH ở bệnh nhân trầm cảm có khác với nhóm chứng và những người bị bệnh tâm thần khác hay không. Những khác biệt đáng kể nhất giữa bệnh nhân trầm cảm chủ yều và người khoẻ mạnh hay bệnh nhân trầm cảm thứ yếu được bộc lộ qua việc sử dụng những chất đặc hiệu khác nhau nhằm tìm hiểu đáp ứng GH. Bệnh nhân trầm cảm chủ yếu tái diễn có đáp ứng GH cùn mòn và có thể được giải thích là do hoặc là giảm độ nhạy cảm thụ thể DA  (gây kích thích với apomorphine) hay giảm độ nhạy cảm thụ thể a2 – adrenergic (gây kích thích với clonidine)80. Tuy nhiên khi gây kích thích với những tác nhân chọn lọc đối với những thụ thể  a2 – adrenergic khác nhau thì lại gây đáp ứng GH bình thường do đó người ta nghĩ đến có một bất thường nội sinh bên trong hệ thống GH nhằm đối kháng lại sự giảm độ nhạy cảm các thụ thể a2 – adrenergic83.

       Người ta đã thấy nhiều trường hợp thay đổi chức năng tuyến giáp ở bệnh nhân trầm cảm và sự cho triiodothyronine (T3) dường như là một điều trị phụ trợ có hiệu quả trên nhiều bệnh nhân trầm cảm84,85. Mối liên hệ giữa hormone tuyến giáp và các chất dẫn truyền thần kinh chủ yếu khu trú vào hệ noradrenergic và serotonergic và người ta thấy nếu cho hormone tuyến giáp thì sẽ làm tăng phóng thích serotonin ở vỏ não86 và có thể tác động như một chất đồng dẫn truyền (cotransmitter) với NE trong hệ thống thần kinh adrenergic87. Tuy nhiên cơ chế chính xác của sự tương tác này còn chưa rõ. Quan sát đặc biệt gây ấn tượng là chức năng 5 – HT đặc biệt giảm sút ở những bệnh nhân không có bất thường trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến giáp và điều này gợi ý rằng những cơ chế không phải serotonergic cũng có thể tham gia trong việc giảm bài tiết hormone kích thích tuyến giáp (TSH)84.

            Một dấu vết nữa về ảnh hưởng của hormone đến từ sự kiện giai đoạn ngay sau sanh là thời gian có nguy cơ cao về vấn đề khởi phát hay tái phát trầm cảm88. Vài  nghiên cứu đã nhấn mạnh ảnh hưởng của estrogen và progesterone89, hormone tuyến giáp90 hay những thay đổi trong trục HPA91 nhưng cơ chế trực tiếp cũng chưa được biết rõ ràng. Ngoài ra những triệu chứng trầm cảm tái diễn có thể chỉ khu trú trong giai đoạn tiền kinh nguyệt và những cơn trầm cảm kéo dài hơn thì thường nặng hơn một cách điển hình trước khi có kinh. Những dữ kiện này cho thấy những rối loạn có khả năng xảy ra về hormone giới tính có thể giải thích cho hiện tượng tỷ lệ trầm cảm tăng ở nữ giới.

NHỮNG CHẤT ĐIỀU HOÀ MIỄN DỊCH THẦN KINH

          Diễn tiến lâm sàng của trầm cảm cho thấy đây là một bệnh lý thay đổi với thời gian hồi phục dài giữa các cơn trầm cảm ở nhiều bệnh nhân nhưng nó cũng có thể bao gồm những cơn cách nhau những khoảng thời gian ngắn và cuối cùng dẫn đến tình trạng nặng và không hồi phục. Người ta nghĩ rằng diễn tiến bệnh lý thay đổi này có thể được giải thích bởi quá trình viêm nhiễm10. Về mặt cổ điển mà nói thì cả hai loại stress và trầm cảm đều kết hợp với sự suy giảm chức năng miễn dịch cũng như tăng sự nhạy cảm với bệnh lý nhiễm trùng và u bướu92. Bất chấp những dữ kiện ban đầu về sự ức chế miễn dịch trong trầm cảm vài nghiên cứu đã xác nhận hoạt tính miễn dịch vẫn còn duy trì và thậm chí có thể tham gia vào sự khởi phát các triệu chứng trầm cảm93. Giả thiết này được ủng hộ bởi sự tăng cytokine trong huyết tương và tăng nồng độ protein trong màu bệnh nhân trầm cảm ở giai đoạn cấp tính94. Ngoài những thay đổi miễn dịch được ghi nhận ở bệnh nhân trầm cảm chủ yếu một số nghiên cứu đã tìm hiểu giả thiết cho rằng sự tiếp xúc với những sự kiện gây stress trong cuộc sống như việc tham gia các kỳ thi, ly dị hay người thân chết có thể làm suy giảm vài khía cạnh chức năng miễn dịch của tế bào như là hoạt tính của lymphocyte hay tế bào sát thủ tự nhiên ( NK)95.

          Liên quan đến cơ chế của sự tương tác này ngày nay chúng ta nhận thức rằng hệ thống miễn dịch là chất trung gian chủ yếu của sự tương tác giữa não và cơ thể. Cytokines ảnh hưởng lên nhiều chức năng khác nhau của hệ thần kinh trung ương vốn đã bị rối loạn điều hoà trong trầm cảm chủ yếu như sự điều hoà ngủ, ăn, nhận thức, nhiệt độ và thần kinh nội tiết96,97. Sự cho thử nghiệm interleukin – 1 (IL – 1) vào hệ thần kinh trung ương sẽ gây ra tác động giống stress lên hành vi, các chất dẩn truyền monoamine, hoạt động trục HPA và chức năng miễn dịch; IL – 1 cũng là chất điều hoà gien chất vận chuyển 5 – HT95. Một dữ kiện khác liên kết giữa hệ thống miễn dịch và khí sắc là người ta thấy một số lớn người khoẻ mạnh có tiền sử bệnh tâm thần được điều trị với những cytokines ngoại sinh như interleukin – 2 (IL – 2) và interferon - a (IFN - a) lại có những triệu chứng giống trầm cảm như là khí sắc trầm, nhiều phàn nàn về cơ thể, phản ứng với stress, suy giảm nhận thức, khó khăn về mặt động cơ và sự linh hoạt trong tư duy95. Việc đây chỉ là những thay đổi thoáng qua và sẽ biến mất sau khi chấm dứt điều trị cho thấy cytokines có thể đóng vai trò nguyên nhân trong việc gây ra các triệu chứng. Những nghiên cứu trong tương lai sẽ tìm hiểu mối liên hệ nhân quả giữa trầm cảm và tác động của cytokines cũng như về tác động của thuốc chống trầm cảm đối với sự tăng tiết cytokine.

CÁC YẾU TỐ DINH DƯỠNG THẦN KINH VÀ TRẦM CẢM

          Một giả thiết về sinh bệnh lý và điều trị trầm cảm có liên quan đến sự thích nghi hay tính mềm dẻo (plasticity) của hệ thần kinh. Vì thế trầm cảm có thể xuất phát từ nguyên nhân không thể đáp ứng thích nghi phù hợp với stress hay với những kích thích tiêu cực khác và thuốc chống trầm cảm có thể mang lại hiệu quả nhờ việc chỉnh lại những rối loạn này hay bởi trực tiếp gây ra những đáp ứng thích nghi phù hợp98.

          Các yếu tố dinh dưỡng thần kinh nằm trong nhóm các yếu tố tăng trưởng đã được nghiên cứu về vai trò của chúng trong hệ thần kinh người lớn. Trong số những protein nội sinh này yếu tố dinh dưỡng thần kinh xuất phát từ não (BDNF) VÀ neurotrophin – 3 (NT – 3) đã chứng tỏ rằng có thể thúc đẩy về khía cạnh tăng trưởng và chức năng ở những tế bào thần kinh có chứa 5 – HT trong não người lớn99. Sự sử dụng lâu dài những chất này qua đường truyền dịch ( chứ không phải sử dụng ngắn hạn) có tác động ấn tượng lên sự tái sinh và tăng trưởng các tế bào thần kinh serotonergic và làm mọc thêm nhiều tận cùng thần kinh 5 – HT99. Trong thực nghiệm ở động vật BDNF gây cải thiện kinh nghiệm không được ai giúp đỡ (learned helplessness) và đây là tác động bình thường xuất hiện với các loại thuốc chống trầm cảm100. Những nghiên cứu sâu hơn đã nhấn mạnh mối tương quan này và người ta thấy rằng khi điều trị với các loại thuốc chống trầm cảm bao gồm các chất ức chế tái hấp thu đặc hiệu 5 – HT hay NE cũng như với MAOIs sẽ làm tăng nồng độ BDNF mRNA trong hải mả ở loài chuột thông qua các tiểu nhóm thụ thể 5 – HT2A và b - adrenergic và ngăn ngừa sự giảm BDNF mRNA gây ra do stress101. Điều lý thú là tác động này trở nên rõ ràng sau 3 tuần điều trị chứ không phải sau một liều duy nhất và như thế nhắc ta nhớ lại sự chậm trễ trong đáp ứng điều trị với các loại thuốc chống trầm cảm. Những kết quả của các thực nghiệm động vật này gần đây được xác nhận qua các nghiên cứu trên mô não người chết cho thầy có sự tăng những biểu hiện của BDNF ở những bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống trầm cảm102. Việc tìm hiểu cơ chế tại sao những thuốc này lại làm tăng BDNF mRNA có thể có tầm quan trọng đặc biệt vì nồng độ BDNF có thể không tăng khi cho các yếu tố dinh dưỡng thần kinh ngoại sinh vốn là những protein ưa lipid tương đối lớn nên không thể đi qua hàng rào máu – não. Tuy nhiên những phân tử nhỏ thì có thể đi qua hàng rào máu não và sau đó làm tăng nồng độ các yếu tố dinh dưỡng thần kinh và đây có thể là những thuốc chống trầm cảm thế hệ mới103.

SỰ TƯƠNG TÁC GIỮA CÁC MONOAMINES VÀ CÁC CHẤT DẨN TRUYỀN THẦN KINH CŨNG NHƯ CÁC NEUROPEPTIDE KHÁC.

          Trong vòng ba thập kỷ sau khi hình thành giả thiết monoamines đã trải qua những sự thích nghi khác nhau. Mặc dù nó đã đóng góp cho kiến thức của chúng ta về sự điều hoà chức năng tế bào hệ thần kinh nói chung nhưng rõ ràng là việc rối loạn chức năng của một trong số các hệ thống monoaminergic không thể giải thích đầy đủ sinh bệnh lý của trầm cảm hay cơ chế tác động của thuốc. Một trong những vấn đề nổi bậc liên qaun đến điều trị là cần phải mất từ vài ngày cho đến hàng tuần trước khi hiệu quả chống trầm cảm trở nên rõ ràng mặc dù nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh có thể tăng trong vòng vài giờ sau một liều duy nhất các loại thuốc ức chế tái hấp thu. Kết quả của những nghiên cứu làm giảm nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh ủng hộ giả thiết cho rằng sự thay đổi đơn thuần nồng độ của một trong số các chất dẫn truyền thần kinh hay ái tính các thụ thể của chúng cũng đủ gây ra hay làm giảm nhẹ trầm cảm104.

          Ngày nay người ta đã biết rỏ là có sự tương tác đáng kể giữa các loại tế bào thần kinh monoaminergic với nhau và với các hệ thống khác trong não và có nhiều sự  chồng lấn nhau về hành vi phản ảnh việc tương tác giữa giữa các chất dẫn truyền thần kinh này với nhau. Mặc dù NE kiểm soát sự tỉnh táo nhưng giống như 5 – HT nó cũng ảnh hưởng đến lo âu và tính dễ bị kích thích. Ngoài ra hành vi xung động dường như được kiểm soát bởi 5 – HT nhưng nó cũng chia sẻ với DA trong ảnh hưởng đến sự ngon miệng, tình dục và sự gây hấn. Hơn nửa DA và NE dường như tác động đến sự hưng cảm và thích thú do đó ảnh hưởng đến động cơ và năng lượng. Những sự chồng lấn này gây khó khăn trong việc gán tác động cho một chất dẫn truyền thần kinh đặc hiệu nào đó105. Vì người ta đã nhận thấy ngay cả đối với các chất tái hấp thu chọn lọc cũng ảnh hưởng đến cả hai hệ thống106,107, dẫn đến sự thay đổi tốc độ dẫn truyền thần kinh và đáp ứng thụ thể sau khớp nối thần kinh do đó việc gán rõ rệt vài triệu chứng hay đáp ứng cho điều trị là điều không thể làm được. Các hệ thống monoaminergic cũng được điều hoà bởi những yếu tố khác thí dụ như CRH, vasopressin, neuropeptide Y, cytokines, các amino acid kích thích hay các yếu tố dinh dưỡng thần kinh83. Vì thế một mô hình hợp lý đối với sinh bệnh lý trầm cảm và tác động của điều trị chống trầm cảm cần quan tâm đến tính chất phức tạp trong sự điều hoà chức năng hệ thần kinh trung ương. Hơn nữa những stress mãn tính vốn chắc chắn là yếu tố thúc đẩy quan trọng đối với trầm cảm cũng có nhiều tác động không chỉ lên hành vi mà còn lên các hệ nội tiết, miễn dịch và chất dẫn truyền thần kinh108 và dữ liệu đã cho thấy có sự liên quan chặt chẻ giữa stress và những thay đổi ở trục HPA và hệ NE trung ương. Theo đó trầm cảm có thể xuất phát từ sự rối loạn chức năng trong những vùng não được điều hoà bởi những hệ thống này như là vỏ não vùng trán, hải mã, amygdala và hạch đáy não. Người ta cũng biết rõ là những vùng này rất nhạy cảm với tác động của stress, điều này có thể giải thích việc các biến cố trong cuộc sống có thể có tác động xấu lên trầm cảm105. Vì thế nhiều yếu tố khác nhau có thể dẫn đến tình trạng rối loạn chức năng tổng quát hay chọn lọc trong những vùng não này và điều này có thể giải thích cho tính không đồng nhất của trầm cảm.

HÌNH ẢNH NÃO

          Mặc dù số lượng các nghiên cứu sinh học phân tử và hoá sinh trong lãnh vực nghiên cứu trầm cảm ngày càng tăng hiện nay những tiến bộ trong kỹ thuật chụp ảnh thần kinh đã cung cấp cho chúng ta khả năng nghiên cứu những thay đổi về mặt giải phẩu trên cơ thể bệnh nhân còn sống. Việc ứng dụng kỹ thuật chụp ảnh cộng hưởng từ (MRI) và chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) đã cho thấy có những bất thường trong não bệnh nhân bị trầm cảm chủ yếu. Vài nghiên cứu cho thấy phần lớn bệnh nhân trầm cảm chủ yếu thật sự có dấu hiệu teo não. Người ta cũng đề cập đến sự tăng kích thước não thất khi có sự teo não khu trú ở thùy trán đặc biệt là ở những bệnh nhân bị trầm cảm tuổi già109,110. Những nghiên cứu chức năng cho thấy có sự giảm cung lượng máu trong những vùng não đặc biệt đặc biệt là thùy trán và hạch đáy não111. Một trong những cấu trúc não được nghiên cứu nhiều nhất liên quan đến tác động của stress, trầm cảm và tác động của thuốc chống trầm cảm là hải mã, một vùng não liên quan đến sự học tập và trí nhớ112. Các nghiên cứu hình ảnh gần đây cho thấy có sự giảm thể tích chọn lọc ở hải mã trong những rối loạn tâm thần kinh liên quan đến stress thí dụ như là trầm cảm tái diễn; người ta nghĩ rằng điều này có liên quan đến tăng cortisol trong máu113.

DƯỢC LÝ DI TRUYỀN

          Những khác biệt lớn giữa các cá thể trong kết quả và tác dụng phụ rất thường gặp trong quá trình điều trị thuốc chống trầm cảm và với những liều lượng khuyến cáo đáp ứng lâm sàng có thể đi từ “ hiệu quả tốt “ đến “ không hiệu quả “ hay thậm chí “ tình trạng xấu đi “ do sự xuất hiện nhiều tác dụng phụ. Mặc dù vài yếu tố như tuổi tác, giới tính, lượng mỡ trong cơ thể, việc uống rượu và hút thuốc có thể giải thích cho sự khác biệt giữa các bệnh nhân ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các yếu tố di truyền cũng gây ra sự khác nhau trong đáp ứng đối với hoá dược liệu pháp tâm thần114,115. Giả thiết này càng được củng cố hơn khi quan sát các đáp ứng tương tự nhau đối với thuốc chống trầm cảm trong những người họ hàng116. Vì thế Vogel117 vào năm 1959 đã định nghĩa quan niệm dược lý di truyền là sự khác biệt di truyền trong chuyển hoá và hoạt tính của các chất ngoại sinh có thể giúp chúng ta thấy rõ sự đa dạng trong đáp ứng và chuyển hoá thuốc.
          Tính đa hình di truyền tương ứng đã được tìm thấy trong những men chuyển hoá thuốc, các thụ thể chất dẫn truyền thần kinh và các protein vận chuyển. Những sự khác biệt này có thể không gây tác động hay có thể làm thay đổi tốc độ chuyển hoá cũng như thay đổi sự gắn với protein và/hay chức năng118. Phần lớn nghiên cứu đều tập trung vào  các isoenzyme cytochrome P – 450 (CYP), các thụ thể chất dẫn truyền thần kinh và các chất vận chuyển chọn lọc theo những giả thiết về sinh bệnh lý và cơ chế tác động của thuốc. Tuy nhiên những quan niệm mới hơn như vị trí tác động của thuốc, dòng thác dẫn truyền tín hiệu hay các neuropeptide cũng hiện đang được nghiên cứu mạnh mẽ.
          Từ lâu người ta đã nhận thức được rằng các men chuyển hoá là nguồn gốc chủ yếu cho tính đa dạng về dược động học vì chúng ảnh hưởng lên sự khác biệt giữa các cá thể liên quan đến tốc độ thải trừ, nồng độ thuốc trong tình trạng hằng định và sinh chuyển hoá. Ngày nay người ta đã biết hơn 30 dạng isoforms của các isoenzyme cytochrome P – 450 nhưng chỉ có vài loại là có tầm quan trọng trong tâm thần học lâm sàng : CYP3A, CYP2D6, CYP2C19 và CYP2C9118. Các loại thuốc khác nhau được chuyển hoá bới những men khác nhau và tính khác biệt trong những gien này có thể dẫn đến ba loại hình thái ( phenotype) sau : những người chuyển hoá kém (PM), những người chuyển hoá bình thường (NM) và những người chuyển hoá mạnh (EM). Có khoảng 7% người Caucasian, 1% người châu Á và 7 – 8% người châu Phi được phân loại là PM. Nồng độ thuốc chuyển hoá ở những người này có thể tăng với liều bình thường119. Kiểu hình gien (genotype) của  những men chuyển hoá có thể có liên quan đến lâm sàng vì sự phối hợp những thuốc được chuyển hoá bởi một men có thể dẫn đến sự tương tác dược động học nguy hiểm đặc biệt là đối với những người thuộc loại PM. Vì thế sự hiểu biết về tốc độ chuyển hoá của một bệnh nhân sẽ giúp điều chỉnh phù hợp liều lượng hay sự phối hợp thuốc điều trị.

          Nền tảng di truyền của tính đa dạng về dược động học đã trở thành trọng điểm đối với những cuộc nghiên cứu trong tương lai. Hướng đi lý thú này bao gồm những dạng gien khác nhau điều hoà sự tái hấp thu monoamine, chức năng của các thụ thể hay các sự kiện liên quan đến dòng thác dẫn truyền tín hiệu30

          Mặc dù nhiều khảo sát đã cho thấy những thay đổi về di truyền trong những protein đích ảnh hưởng đến sự tương tác với những thuốc hướng thần nhưng những kết quả này vẫn còn chưa thuyết phục và chưa thể áp dụng trong thực hành lâm sàng quan niệm độc đáo về việc điều chỉnh liều thuốc tùy theo cơ địa bệnh nhânvà dự đoán phản ứng của bệnh nhân đối với một loại thuốc nào đó. Tuy nhiên có nhiều yếu tố khác ngoài những dạng allene khác nhau có thể góp phần gây ra kiểu hình cuối cùng của loại người “ đáp ứng “ hay “ không đáp ứng “ nên chúng ta không thể cứ quy cho mối quan hệ một – một giữa kiểu hình (phenotype) và kiểu hình di truyền (genotype). Hơn nữa giống như cơ chế sinh lý bệnh của những rối loạn tâm thần phức tạp chúng ta cần phải tính đến sự tương tác và điều hoà lẫn nhau giửa những gien khác nhau đối với đáp ứng thuốc ngoài các yếu tố môi trường. Tuy nhiên lãnh vực dược lý di truyền đang phát triển nhanh chóng và tất cả những sự kiện như việc làm sáng tỏ các tiến trình bệnh thông qua bản đồ gien (genomics), sự xác định các mục tiêu mới điều trị bằng thuốc và sự phân bệnh nhân thành từng quần thể nhỏ có cùng đặc tính là những phương pháp đầy tham vọng có thể giúp chúng ta cá nhân hoá việc điều trị bằng liệu pháp hoá dược.

KẾT LUẬN

           Sự hiều biết về sinh học trầm cảm chủ yếu là một thách thức khoa học có tầm quan trọng lớn lao về mặt xã hội và lâm sàng. Việc khám phá ra các thuốc chống trầm cảm và khảo sát cơ chế tác động của chúng đã cách mạng hoá kiến thức của chúng ta về chức năng tế bào thần kinh và những cơ chế có thể đối với bệnh lý trầm cảm. Không còn nghi ngờ gì nửa hệ thống monoaminergic là một trong những cơ sở nền tảng của việc nghiên cứu nhưng bất kỳ giả thiết nào về sinh lý bệnh trầm cảm đều phải tính tới nhiều sự tương tác với các hệ thống khác trong não và tính chất phức tạp trong việc điều hoà chức năng hệ thần kinh trung ương. Bất chấp các tiến bộ đã đạt được trong những thập kỷ vừa qua chúng ta vẫn phải nhận thức rằng ngày nay vẫn còn nhiều vấn đề quan trọng chưa hiều hết về sinh bệnh lý và điều trị trầm cảm nặng cũng như về nguyên nhân của trầm cảm kháng trị./.
                                                                                                      
 TÀI LIỆU THAM KHẢO

          Ghi chú : Vì số trang dành cho mỗi bài có hạn nên chúng tôi đã lược bớt phần danh mục tài liệu tham khảo (120 tài liệu). Quý đồng nghiệp nào có quan tâm đến những phần này xin liên hệ với BS. Lê Quốc Nam, Phòng KHTH, Bệnh viện Tâm thần TP.HCM 192 Hàm Tử Quận 5 TP.HCM. Số điện thoại : 9234823.

                                                                      (Nguồn: http://www.bvtt-tphcm.org.vn)

·